Het exotische en tragische verhaal van de talrijke generaties Buendía's en hun stad Macondo die zij op het moeras veroverd hebben, ruim een eeuw voordat de stad haar apocalyptische einde vindt. Het is tevens een witboek van wat zich op het Zuidamerikaanse continent heeft afgespeeld: natuurrampen, exploitatie en meedogenloze oorlogen bepalen de geschiedenis van het geslacht Buendía waarvan de stichter José Arcadio een alles beproevende amateur-alchemist is die onder andere bewijst dat de wereld rond is, een zinvolle, zij het late ontdekking. Zijn zoon, kolonel Aureliano Buendía, is de geboren superrevolutionair, leider van veertig omwentelingen en vader van zeventien bastaarden. De profetie van de stammoeder Ursula werpt zijn schaduw over al wat gebeurt, zoals blijkt in het laatste deel van deze verbijsterende roman.